TERAPIA GENICA EN HIPERTENSION ARTERIAL

TEMA: Terapia Genica en Hipertension Arterial
TIPO DE TERAPIA GENICA: Somatica exvivo
GENES A TRATAR: Gen del Angiotensinogeno
                                  Receptores tipo AT-1 y AT-2 para angiotensina II
VECTOR: Virus- Adenovirus adeno-asociado
ORGANOS A TRATAR: Corazon, arterias, riñones,nervios
VIA DE ADMINISTRACION: La administracion de oligonucleotidos se sentido natural y contrasentido.

• Administrar por via intravenosa, inhalacion y de esta manera perfundir a toda la circulacion y organos asociados.
• Pasos de endocitosis, liberacion intracelular del oligonucleotido de contrasentido integracion genica, impresion de ADN en el RNAm e interpretacion.

RESULTADOS:

• Supresion de sintesis proteica 
• La administracion de oligonucleotidos de contrasentido, en ratas hipertensas, produce en control de las cifras de hipertension dentro de cifras normales.
• Efecto prolongado hasta por 8-9 semanas ante la administracion de una sola dosis.
• Mejorar indices de control faramacologica de Hipertension Arterial, desarrollando oligonucleotidos que pueden ser administrados por virus portador.
• La administracion de olinucleotidos de contrasentido, tambien previene el desarrollo de hipertrofia ventricular y de remodelacion de arterias coronarias y de la aorta, en ratas hipertensas.

PREGUNTA
¿Qué tipo de genes son los responsables de causar la Esquizofrenia?

Se demostró una asociación entre polimorfismos en este gen y la esquizofrenia . Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 13.

Tamizajes de todo el genoma: se buscan regiones cromosómicas que se hereden junto con la enfermedad en familias o que se asocien a la enfermedad en estudios de poblaciones. Tienen la ventaja de que no se requiere conocer el mecanismo fisiopatológico responsable.

Genes candidatos: se buscan mutaciones en genes que se supone participan en la fisiopatología de la enfermedad. En el caso de la esquizofrenia, se han buscado mutaciones en los genes que codifican para los receptores dopaminérgicos, otros recetores de neurotransmisores, enzimas.

las regiones más significativas se localizan en 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p, 10p, 13q, 15q y 18p . Estudios de asociación en la población costarricense, han apoyado los resultados en el cromosoma 8p, 13q y 18p .

Disbindina (DTNBP)
Estudios de casos y controles y de parejas de hermanos afectados han mostrado una asociación entre polimorfismos en este gen y la presencia de la enfermedad. Esta evidencia es mayor en los casos con historia familiar positiva para la enfermedad.Este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 6.
Neuregulina 1
Asociaciones estadísticamente significativas han sido encontradas entre polimorfismos en el gen de la neuregulina 1 y la esquizofrenia . Al igual que con el gen DTNBP, Williams reporta que la asociación es mayor en los casos con historia familiar positiva. Este gen se localiza en el cromosoma 8p.
G72
Se demostró una asociación entre polimorfismos en este gen y la esquizofrenia. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 13.


BIBLIOGRAFIA
Pastelín, Gustavo, Leonardo del Valle, and Alejandro Tenorio. "Terapia Génica en Hipertensión Arterial."
Henriette Raventós Vorst.Universidad de Costa Rica.Bases genéticas de la esquizofrenia: “nurture vrs nature”.PEPSIC

TERAPIA CON STEM CELLS EN HIPERTENSION ARTERIAL

Para este estudio se utilizaron células madre hematopoyéticas CD341, las cuales fueron utilizadas para el tratamiento de pacientes con problemas y enfermedades hematológicas, para observar y analizar la evolución que presentaban con el trasplante de células madre hematopoyéticas. 

Para la creación de estas células se realizó la selección de las células madre utilizando el ISOLEX 300i celular magnético.

En la entrega in situ de células de médula ósea y células madre mesenquimales mejora la función cardiovascular en ratas hipertensas sometidas a infarto de miocardio

La cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en el mundo y también una causa importante de insuficiencia cardíaca. La aterosclerosis, el determinante principal de la cardiopatía isquémica, implica varios procesos complejos, como la hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, el tabaquismo, la diabetes mellitus, la edad, el sexo masculino y la historia familiar de enfermedad cardiaca prematura coronaria.

Los estudios experimentales han sugerido que las células madre pueden ejercer efectos beneficiosos en el corazón insuficiente por transdiferenciación en tipos de células cardiaca y proporcionando una fuente de factores paracrinos cardioprotectores . Las células de médula ósea y las células madre mesenquimales cultivadas; mediante la inyección in situ de éstas pueden reducir con éxito el área de infarto de miocardio, aumentar la fracción de eyección y reducir la mortalidad en un modelo animal de infarto de miocardio asociado a la hipertensión sistémica.

BIBLIOGRAFIA

Centro de terapia celular EMCELL.Hipertension Arterial.2016

Glezerman, Javerhy, et al.Chronic Kidney Disease, Thrombotic Microangiopathy, and Hypertension Following T Cell-Depleted Hematopoietic Stem Cell Transplantation.American Society for Blood and Marrow Transplantation. Elsevier Inc.2010

EJEMPLO DE TRANSGENICO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL - VENTAJAS Y DESVENTAJAS

• ARROZ TRANSGENICO PARA LA HIPERTENSIÓN

Científicos de la Universidad de Tokio desarrollaron plantas de arroz transgénico que acumulan altos niveles de nicotianamina (NA), un compuesto presente en las plantas que tiene un importante efecto inhibidor de la función de la enzima ACE. Los científicos comprobaron que la actividad inhibitoria de la nicotianamina producida en el arroz transgénico es muy fuerte, aún comparada con los péptidos anti-hipertensivos comerciales. El arroz genéticamente modificado con altos niveles de NA podría ser un nuevo alimento funcional con claros beneficios para la salud humana
.

• FRUCTUOSA, TOXICO TRANSGENICO PRESENTE EN DULCES Y GASEOSAS AUMENTA LA PRESIÓN

La fructosa se emplea en gaseosas, golosinas, panetones, e incluso en alimentos para niños, en los cuales se emplea para endulzarlos a bajo costo en reemplazo del azúcar. Incluso hay marcas de yogur que alegan que su producto es “sano” por contener fructosa.
“El consumo de alimentos azucarados ricos en fructosa, ya sea como azúcar, postres, repostería (pasteles, galletas, etc.), bebidas gaseosas, zumos de frutas envasados, golosinas, etc. a la cual estamos sometidos en la época actual, produce trastornos metabólicos, acumulación de grasa corporal, obesidad, hipertensión arterial, síndrome metabólico y Diabetes Mellitus tipo 2, ocasionando un problema de salud pública, debido a su asociación con el incremento de las enfermedades cardiovasculares.” Señaló el especialista.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS TRANSGENICOS

Algunos de los beneficios de los alimentos transgénicos, entre otros, son:

• Alimentos con mejores y más cantidad de nutrientes.
• Mejor sabor en los productos creados.
• Mejor adaptación de las plantas a condiciones de vida más deplorables.
• Aumento en la producción de los alimentos con un sustancial ahorro de recursos.
• Aceleración en el crecimiento de las plantas y animales.
• Mejores características de los alimentos producidos a la hora de cocinarse.
• Capacidad de los alimentos para utilizarse como medicamentos o vacunas para la prevención y el tratamiento de enfermedades.

Desventajas de los alimentos transgénicos:

Sin embargo, a pesar de las ventajas que pueden aportar para quien los consume, muchos expertos y organizaciones se oponen a la comercialización de los alimentos transgénicos, principalmente por los daños al medio ambiente y a la salud que estos pueden causar, entre ellos:

• Incremento de sustancias tóxicas en el ambiente.
• Perdida de la biodiversidad.
• Contaminación del suelo.
• Resistencia de los insectos y hierbas indeseadas ante medicamentos desarrollados para su contención.
• Posibles intoxicaciones debido a alergias o intolerancia a los alimentos procesados.
• Daños irreversibles e imprevesibles a plantas y animales tratados

BIBLIOGRAFIA

Mario Hernández Cueto.INFOMED.Fructosa, tóxico transgénico presente en gaseosas y dulces, aumenta la presión.octubre 13th, 2010

ConsejoArgentinoparalaInformacionyelDesarrollodelaBiotecnologia.Arroz transgénico para la hipertensión arterial.2008

ADN RECOMBINANTE EN LA NATURALEZA Y ADN RECOMBINANTE ARTIFICIAL EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

ADN Recombinante en la Naturaleza 

Es un tipo de ADN formado por la unión de dos moléculas de diferente origen.Se distingue entre el ADN recombinante natural, y el ADN recombinante sintético. El primero es el que se genera de manera biológica dentro de los organismos. El ADN se recombina de manera natural mediante procesos como la reproducción sexual, la transformación bacteriana y la infección viral.

Los virus transfieren ADN entre bacterias y entre especies eucariotas, los virus, que son poco más que material genético envuelto en una cubierta con proteínas, transfieren su material genético durante la infección. Dentro de la célula infectada, los genes se replican y dirigen la síntesis de proteínas virales. Los genes replicados y las nuevas proteínas virales se ensamblan dentro de la célula y forman nuevos virus que, a su vez, son liberados para infectar a otras células. Por lo general, un virus determinado solo infecta y se replica en las células de ciertas especies bacterianas, animales o vegetales. Durante muchas infecciones virales, las secuencias del ADN viral se incorpora a uno de los cromosomas de la célula huésped. Este ADN puede permanecer ahí durante días, meses o incluso años. Cuando se producen nuevos virus a partir del ADN incorporado, estos pueden integrar por error genes humanos en el genoma del virus; de este modo se crea un virus recombinante.

ADN Recombinante Artificial en Hipertensión Arterial
El ADN recombinante, o ADN recombinado es una molécula de ADN artificial formada de manera deliberada in vitro por la unión de secuencias de ADN proveniente de dos organismos de especies diferentes que normalmente no se encuentran juntos.

Al introducirse este ADN recombinante en un organismo se produce una modificación genética que permite la adición de un nuevo ADN al organismo conllevando a la modificación de rasgos existentes o la expresión de nuevos rasgos. Mediante ADN recombinante se ha creado un nuevo fármaco llamado Nesiritide, tiene propiedades de vasodilatación, inotrópicas y de natriuresis. Este medicamento va a producir un descenso en resistencia vascular sistémica, presión arterial sistémica, presión arterial pulmonar media y capilar pulmonar, presión auricular derecha, entre otros. Favorece la diuresis y descenso en la aldosterona.

BIBLIOGRAFIA

Lino Moreno Salcedo.Recombinacion-genetica.Scribd.2012

Biologia La vida en la Tierra. Teresa Gerald Audesirk. como se combina el Adn en la naturaleza.pag244

PRUEBAS MOLECULARES PARA LA HIPERTESION ARTERIAL

*La vía de señalizacion intracelular de Rho kinasa (ROCK): es un mecanismo de vasoconstricción; que evalua a nivel vascular los niveles de TGF beta, la expresión génica vascular de NADPH oxidasa, y el grado de inflamación parietal y su dependencia de ROCK en la HTA experimenta.

Algunas de las razones porque se escoge esta prueba molecular es:

1. Evalúa el nivel de daño de los vasos sanguíneos y así de esta manera relacionar enfermedades cardiovasculares que expresen directamente hipertensión arterial.

2. Esta via se utiliza como tratamiento hipertensivo , que más allá de normalizar las cifras tensionales, es disminuir remodelado patológico hipertensivo cardiovascular y renal, de manera de reducir eficientemente

el riesgo dado por esta patología.

3. La vía de señalización intracelular de la Rho kinasa (ROCK) es un mecanismo de vasoconstricción y de promoción de remodelado que podría ser un blanco atractivo en el tratamiento antihipertensivo.

4.El diagnóstico se lleva a cabo mediante la identificación de las diferentes mutaciones del gen en cuestión en el paciente. Este método tiene el problema de que el número de enfermedades producidas por más de un tipo de mutación en un mismo o diferentes genes supera a aquellas que son consecuencia de una única mutación.

5.La segunda estrategia se basa en el estudio de la herencia conjunta de marcadores anónimos y el locus de la enfermedad estudiada es independiente del conocimiento del gen implicado.


*Test genetico por Southern Blot o PCR: es sensible y especifico para GRA. El tratamiento es en base a glucocorticoides para suprimir parcialmente la secrecion de ACTH, adicionando un antagonista del receptor de mineralocorticoides cuando la presión no se ha normalizado con el primero.         

Bibliografia:

Jorge Jalil, Ulises Novoa, Italo Mora, María Paz Ocaranza.La sobrexpresión génica vascular de NADPH oxidasa en la hipertensión arterial experimental se reduce solamente con inhibición directa de Rho kinasa.P Universidad Católica de Chile, Escuela de Medicina y Hospital Clínico, Departamento de Enfermedades Cardiovasculares.2010

PRUEBA DE TAMIZAJE Y CONFIRMACION EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

PRUEBA DE TAMIZAJE

El esfingomanómetro es la prueba de tamizaje más apropiada para la población asintomática. Aunque esta prueba es altamente exacta si se la realiza con responsabilidad, en muchos casos pueden ocurrir  falsos positivos y negativos en la práctica clínica, por errores dados en la medición.

PRUEBA CONFIRMATORIA

Se realiza en casos en el que las cifras de PA sean iguales o superiores a 180/110, no se debe hacer el diagnóstico de HTA hasta haberlo confirmado en dos o más visitas posteriores. Una de las prueba de confirmación más segura es la prueba diagnóstica M.A.P.A. Holter de tensión arterial,que permite el registro de las cifras de tensión arterial de forma continua durante un determinado período de tiempo preestablecido.

BIBLIOGRAFIA

  MAPFRE. M.A.P.A. Holter de tensión arterial. Seguro de vida

Favela EA, Gutiérrez JL, Medina MC, Rolón ML,Sierra CC y Viniegra A. Diagnóstico y Tratamiento de la Hipertensión Arterial en el Primer Nivel de Atención [Internet]: Edición Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud; 2008. [citado 13 nov 2015]

ALTERACIONES DE LA EPIGENETICA EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

La hipertensión arterial (HTA) refleja una disrupción en el delicado equilibrio que mantienen los diversos factores genéticos, epigenéticos y ambientales.

En la enorme mayoría de los casos (95%), la HTA no depende de una causa única, sino que es de origen poligénico y multifactorial. Solo 5% de los casos de HTA tiene como causa la mutación de un gen único, que se transmite en la familia siguiendo un modelo mendeliano.

Hasta el momentos se han identificado unos 150 locis (lugares) cromosómicos que alojan genes directa o indirectamente relacionados con HTA. Estos genes codifican proteínas que influencian en cualquiera de los factores fisiopatológicos determinantes de HTA: contractibilidad miocárdica, volemia y resistencia vascular. Los genes candidatos más importantes son probablemente los relacionados al sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que es dinámico, flexible y modificable dependiendo de cambios químicos realizados sobre el ADN y/o las histonas, que a su vez son influidos por factores ambientales. Los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas, como la metilación del ADN, la acetilación de las histonas y otras. 

Las alteraciones epigenéticas están implicadas en numerosas enfermedades comunes.

La aparente relación entre malnutrición materna, peso bajo de nacimiento y mayor probabilidad de presentar HTA en la edad adulta estaría condicionada por factores epignéticos. Se postula que el vínculo entre dos períodos de desarrollo diferentes, como son el nacimiento y la adultez, serían los cambios en la regulación de ciertos genes, inducidos por

factores ambientales, que llevarían finalmente a una susceptibilidad aumentada para ciertas enfermedades crónicas del adulto.

Robles, Ayala,Velásquez.Epigenética: definición, bases moleculares e implicaciones en la salud y en la evolución humana.Universidad del Rosario.2012

Ramírez, Julián. Genética y genómica de la hipertensión arterial: una actualización. Archivos de Cardiología de México. SciELO. 2011

ALTERACIONES DE LA TRADUCCION EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

La traducción es el proceso mediante el cual se produce la síntesis de proteínas que conformaran un poliribosoma que facilitara el trabajo e incrementara su velocidad. Este proceso ocurre en el citoplasma de la célula y para la mayoría de las proteínas de forma continua, sin embargo en la hipertensión arterial hay alteración del ADN , implicando tanto transportadores, como componentes de membrana, proteínas, etc. Existen alteraciones en genes que codifican proteínas que tienen la función de regular la presión arterial como por ejemplo el gen WNK 1 que participan en el sistema renina-angiotensina y tienen su importancia en HTA , así también la enzima convertidora de angiotensina I (17q12) o los genes que codifican para el óxido nítrico sintasa endotelial, factor de necrosis tumoral (1p36.3-p36.2-2), interleucina-6, gen que codifica la renina(1p36.12) o del receptor de tipo I de la angiotensina II (3q21-25).

Ramírez, Julián. Genética y genómica de la hipertensión arterial: una actualización. Archivos de Cardiología de México. SciELO. 2011

ALTERACIONES DE LA TRANSCRIPCIÓN EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

En la  transcripción del ADN se transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de proteína utilizando diversos ARN como intermediarios. Durante la transcripción genética, las secuencias de ADN son copiadas a ARN mediante una enzima llamada ARN polimerasa que sintetiza un ARN mensajero que mantiene la información de la secuencia del ADN.

Como por ejemplo el gen del angiotensinógeno da como resultado una variación en el cambio de la guanina por la adenina en la posición 6 de la región promotora de alta afinidad para el gen, esta afecta el promedio de transcripción y expresa la Hipertensión Arterial.

Lemus M. Herrera J.Estudios sobre las bases genéticas de la hipertensión arterial Revista Cubana de investigaciones biomédicas. 201332(1):8-20
Quiroga M.Hipertensión arterial - Aspectos genéticos.An Fac med. 2010;71(4):231-5

ALTERACIONES DE LA REPLICACION EN LA HIPERTENSION ARTERIAL

La genómica de la Hipertensión Arterial se la relaciona con cuatro teorías que explican que esta enfermedad puede estar relacionada con una alteración del ADN.

Esto implica componentes macromoleculares como transportadores, componentes de la membrana celular, proteínas, entre otros. Los genes hipertensivos que intervienes a nivel sistémico son:

• Gen de Renina
• Genes que codifican la Kinina, Kalicreína, Prostanglandinas Renales
• Gen de la Hormona Antidiúretica
• Gen de los Minelocorticoides

Quironga de michelena, M.,.I. Hipertensión arterial aspectos genéticos. (2nd ed.). Perú:An FAC mend; 2010.

HIPERTENSION ARTERIAL

La Hipertensión Arterial es una enfermedad crónica que se caracteriza por el incremento continuo de la presión sanguínea. La base o el umbral va en un rango de 139mmHg presión sistólica o 89mmHg presión diastólica.

Esta es una enfermedad asintómatica durante mucho tiempo y si no es detectada y tratada a tiempo puede desencadenar complicaciones severas como un infarto de miocardio, una hemorragia o trombosis cerebral correlacionadas todas ellas al estilo de vida ya sea consecuencia de otra enfermedad como obesidad o diabetes.

Stael da Silva.The control of hypertension in men and women: a comparative analysi.Revista da Escola de Enfermagem da USP.2016

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